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科學家利用查特液氮罐獲得遺傳增強的“超級”干細胞

點擊次數:1658 更新時間:2020-03-10

“金剛狼”、“蜘蛛俠”,這些好萊塢大片里的超級英雄*。但在現實生活中,通過基因編輯技術改造生殖細胞,打造出這些遺傳增強的“超級人類”被倫理所禁止。而在倫理許可的干細胞中,中國科學家通過基因編輯技術,*人工改造出遺傳增強的“超級”干細胞。這類干細胞或將在治療人類疾病中展現身手。MVE液氮罐

7月7日,《細胞研究》(Cell Research)期刊在線發表了中國科學院生物物理研究所劉光慧課題組、北京大學湯富酬課題組和中科院動物研究所曲靜課題組的聯合研究成果,*將基因編輯技術用于干細胞的遺傳增強,從而宣布了上**例遺傳增強人類干細胞(Genetically Enhanced Stem cells,GES細胞)的誕生。

*,干細胞是一類具有自我復制能力的細胞,在一定條件下可以分化成多種功能細胞。那這種新型干細胞又是什么?MVE液氮罐

在接受澎湃新聞采訪時,劉光慧介紹說:“ 遺傳 意味著干細胞的遺傳密碼被改變了,我們利用基因編輯技術改寫了人類基因組中的單個堿基。這種基因組上的改變在干細胞分裂的過程中,能夠穩定地傳遞給子細胞。”而“增強”指的是,經過這一微小的遺傳密碼置換,干細胞會“老”得更慢,可以在患者體內存活更長時間,產生更好的再生治療效果。此外,這種干細胞還能抵抗癌基因的侵擾,從而降低轉化為癌細胞的風險。正是因為同時獲得了對細胞衰老和癌變的抵抗能力,這種干細胞被稱為“遺傳增強”的干細胞。

中國科學院動物研究所干細胞與生殖生物學國家重點實驗室研究員李偉沒有參與這項研究,他向澎湃新聞點評道:“這一發現對間充質干細胞的臨床轉化治療具有重要的價值,同時也很好地證實了利用基因編輯技術可以促進干細胞在再生醫學中的應用,為干細胞研究提供了值得借鑒的新方法。”

“四兩撥千斤”的核心:轉錄因子“NRF2”

據悉,這種“超級”干細胞是為了解決目前干細胞治療中的兩大難題——治療有效性和安全性。劉光慧團隊及其合作者通過基因編輯技術,僅改變人類基因組中的一個堿基,“四兩撥千斤”地破解這兩個難題。

而這個“四兩撥千斤”的關鍵改動是圍繞著名為“NRF2”的轉錄因子展開。

轉錄因子,顧名思義,是指一種可以協助遺傳物質DNA向RNA轉錄的蛋白質。在劉光慧與合作者的工作中,他們以藥物篩選的方式,試圖找到與干細胞衰老有關的關鍵因子。這一過程中,他們發現,篩選出來能延緩人類間充質干細胞衰老的化合物有一個共同特點——都能激活NRF2這個抗氧化的轉錄因子。

由此,劉光慧團隊猜測,在基因層面增強NRF2的活性或許能夠延緩人類干細胞的衰老。

怎樣做小改動來增強NRF2呢?

在之前的研究中,研究人員已經知道,細胞里有名曰“KEAP1”的NRF2抑制蛋白,會通過結合并降解NRF2,使其無法發揮功能。與此同時,研究人員也已經知曉,在NRF2與其抑制蛋白接觸的表面上,有一個氨基酸很關鍵,負責將NRF2捆綁在抑制蛋白上。

那么,如果這個關鍵的氨基酸被替換掉,NRF2是不是就能脫離抑制蛋白的束縛,更好地發揮功能,保護細胞了?

“一石二鳥”

于是,為了證明這一猜想,在人類胚胎干細胞中,劉光慧團隊使用第三代腺病毒載體HDAdV介導的基因編輯技術,置換了NRF2編碼基因的一個堿基(A245G)。置換后,NRF2果然得以掙脫抑制蛋白的“控制”,大量進入細胞核,激活一系列抗氧化和細胞保護基因的表達,使得干細胞有了更長的“壽命”。

隨后,劉光慧團隊及其合作者測試了這種經過人工改造的干細胞在體內的移植效果。值得一提的是,在干細胞治療中,胚胎干細胞因為會形成良性的畸胎瘤而無法被直接使用,由胚胎干細胞定向誘導分化而成的間充質干細胞是更佳的治療材料。

研究人員從液氮罐中取出干細胞。MVE液氮罐

因此,劉光慧團隊從上述改造過的人類胚胎干細胞中分化獲得間充質干細胞,并在小鼠身上進行實驗。實驗中,小鼠腿部的大血管被結扎,出現缺血性損傷。于是,實驗人員向小鼠腿部注入干細胞,幫助小鼠的傷腿再生出新的血管細胞,重新構建血管系統。結果顯示,相比于沒有經過基因編輯的干細胞,經過遺傳增強的間充質干細胞能更顯著地恢復傷腿的血液循環,具有更好的再生治療能力。

遺傳增強人間充質干細胞在小鼠缺血后肢中再生的血管結構。劉光慧 供圖

效果不錯,但有沒有安全隱患?這是研究人員無法繞過的科學問題。

緊接著,劉光慧團隊及其合作者進行了安全性評估。令他們驚訝的是,經過基因編輯的間充質干細胞雖然具有更強的自我更新能力,但植入小鼠體內后不會形成腫瘤。就算在許多癌基因同時激活的情況下,它也保持著高度的基因組穩定性,對癌基因誘導的細胞惡性轉化具有很強的“抵抗力”。

更沒想到的是,對于胚胎干細胞會出現畸胎瘤這一問題,他們發現,比起普通的胚胎干細胞,經過基因編輯的胚胎干細胞產生畸胎瘤的能力大大被削弱,進一步在治療“安全性”上增加了籌碼。

總而言之,通過僅僅置換NRF2編碼基因的一個堿基,干細胞既獲得了更強的再生修復能力,又在很大程度上減少了安全隱患,可謂“一石二鳥”。

遺傳增強的策略可標準化、規模化、個性化

這類遺傳增強的“超級”干細胞具有可標準化和可規模化的優勢,未來或可適用于多種治療場景。目前,研究人員已經就這項技術申請了發明。

但劉光慧也對澎湃新聞謹慎表示,他們猜想,這類細胞的使用應該是有限制的。目前他們已經證明這一遺傳增強策略在人類間充質干細胞和血管內皮細胞上適用,但尚未在所有細胞類型中檢測它的有效性和安全性。例如,神經干細胞的自我更新需要活性氧,而抗氧化轉錄因子NRF2增強后,神經干細胞會不會受益?這尚是一個問號。

“我們身體中的任何一種細胞類型,理論上都有它們喜愛的*的內外環境。”劉光慧說,類似神經干細胞的遺傳增強策略可另做個性化設計。

中國科學院上海生命科學研究院營養科學研究所研究員丁秋蓉未參與該項研究,她對澎湃新聞表示,劉光慧及其合作者提出的對干細胞進行“遺傳增強”的策略具有很廣泛的應用前景。

“(這)可廣泛用于再生醫學,加強對干細胞移植物的調控,使其更好地和組織工程等技術融合,在體外細胞大規模制備、類器官功能模塊構建,體內定向分化、移植入類器官血管化和神經化進程、機體微環境改善和組織修復等過程中更具導向性和可控性,促進其臨床轉化。”丁秋蓉說。
“當然,遺傳密碼的改變需要很慎重,需要在基于對修改后細胞特性充分認識,體內安全性充分評價的基礎上進行。”丁秋蓉補充MVE液氮罐

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